Một sáng thức giấc, anh chàng người Anh Arthur Dent phát hiện ngôi nhà của mình sắp bị phá. Nhưng điều bực mình đó không thấm vào đâu so với sự thực khủng khiếp sắp xảy ra: Người ngoài hành tinh chuẩn bị hủy diệt trái đất. Hành trình bất đắc dĩ vào không gian của anh bắt đầu...

Để đền ơn Arthur từng một lần cứu mạng, anh bạn lập dị Ford Prefect tiết lộ rằng anh không phải là người bình thường mà là người tới từ hành tinh Bettleguise đồng thời là nhà nghiên cứu của cuốn sách điện tử có tên "The Hitch-Hiker's Guide to the Galaxy". Ford cứu Arthur khi trái đất bị người Vogons hủy diệt và đưa anh lên siêu xa lộ xuyên thiên hà.

Trên con đường liên thiên hà, Athur và Ford gặp gỡ nhiều nhân vật kỳ dị như người 2 đầu nguyên là Tổng thống Ngân hà Zaphod Beeblebrox, cô gái thông minh Trillian và Marvin, một robot bị trầm cảm. Tất cả cùng lên đường đi tìm ý nghĩa của cuộc sống và tới Trái đất II, một hành tinh mới được thiết lập, nơi Slartibartfast tiết lộ sự thật về Trái đất nguyên thủy đã bị người Vogons hủy diệt.